Contexto:
LES

Pregunta PICO
P: Pacientes adultos con LES
I: tratamiento con belimumab
C: Placebo o mejor tratamiento
O: Actividad de la enfermedad y seguridad

¿ Cuales son las indicaciones y la seguridad de belimumab en pacientes adultos con LES ?

Puntos clave

■ El belimumab es el primer medicamento biológico desarrollado para tratar de manera específica el lupus eritematoso sistémico.

■ Su blanco de acción es la molécula soluble BAFF (factor activador de células B) con lo que se busca modular la maduración y la supervivencia de los linfocitos B con el fin de reducir la producción de auto anticuerpos. Otros nombres del BAFF son BLyS, TALL-1, THANK, zTNF-4, TNFSF13B, TNFSF20.

■ Desde su desarrollo se han llevado a cabo investigaciones clínicas en diferentes fases:
+ Estudios fase II en los que se encontraron desenlaces similares a los obtenidos en los grupos con placebo. Ante dicho hallazgo se desarrolló una escala adicional de valoración de la actividad de la enfermedad (CRI) con el fin de poder llevar a cabo estudios de fase III.
+ Estudios fase III (BLISS 52 y 76) en los que se probó la molécula junto al tratamiento habitual en 4 continentes en los que se encontró mayor eficacia comparado con placebo. Dicho beneficio se dio predominantemente en los pacientes con compromiso cutáneo, renal y anemia hemolítica.
* En los pacientes con compromiso renal con mejoría con el Belimumab tenían una alta frecuencia de uso concomitante de mofetil micofenolato, el cual podría ser una variable de confusión. Asi mismo, esta asociación acarreaba un mayor riesgo de padecer infecciones.
+ Metaanálisis en el que no es clara la homogeneidad de los estudios involucrados y en la que no se observan ventajas estadísticamente significativas.
- No hay estudios comparativos con otras terapias inmunomoduladoras como la azatioprina o el metotrexate.

■ Se ha documentado la presencia de anticuerpos anti Belimumab cuando se ha usado dosis de 1 mg.

■ El costo aproximado por paciente por mes en nuestro medio es de 4 millones de pesos.

■ La población en la que con mayor probabilidad de eficacia podría usarse es la estudiada en los ensayos, es decir, mujeres mayores de 18 años, con Lupus seropositivo, con hipocomplementemia, SLEDAI mayor a 7, pobre respuesta al tratamiento de base (anti malárico y altas dosis de esteroides) y sobre todo con anemia hemolítica o actividad cutánea severa.

Artículos propuestos (para descargar el texto completo click sobre el título del artículo):

Titulo artículo Año y revista  publicación Comentarios Persona que lo propone
Effect of belimumab treatment on renal outcomes: results from the phase 3 belimumab clinical trials in patients with SLE Lupus 2013 A pooled post-hoc analysis of the phase 3, randomized, placebo-controlled BLISS trials (1684 patients with active systemic lupus erythematosus (SLE)) was performed to evaluate the effect of belimumab on renal parameters in patients with renal involvement at baseline, and to explore whether belimumab offered additional renal benefit to patients receiving mycophenolate mofetil at baseline. In addition to belimumab or placebo, all patients received standard SLE therapy. Javier Cajas
Effects of belimumab, a B lymphocyte stimulator-specifi c inhibitor, on disease activity across multiple organ domains in patients with systemic lupus erythematosus: combined results from two phase III trials Ann Rheum Dis 2012 Objective To evaluate the effects of belimumab versus placebo, plus standard systemic lupus erythematosus (SLE) therapy, on organ domain-specifi c SLE disease activity. Javier Cajas
Effi cacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet 2011 Background Systemic lupus erythematosus is a heterogeneous autoimmune disease that is associated with B-cell hyperactivity, autoantibodies, and increased concentrations of B-lymphocyte stimulator (BLyS). The effi cacy and safety of the fully human monoclonal antibody belimumab (BLyS-specifi c inhibitor) was assessed in patients with active systemic lupus erythematosus Alex Casallas
A Phase III, Randomized, Placebo-Controlled Study of Belimumab, a Monoclonal Antibody That Inhibits B Lymphocyte Stimulator, in Patients With Systemic Lupus Erythematosus ARTHRITIS & RHEUMATISM 2011 Objective. To assess the efficacy/safety of the B lymphocyte stimulator inhibitor belimumab plus standard therapy compared with placebo plus standard therapy in active systemic lupus erythematosus (SLE). Alex Casallas
INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR BENLYSTA Información dada por la industria Información brindada por la industria Glaxo
Recomendaciones sobre el uso de belimumab en el lupus eritematoso sistémico. Guía de Práctica Clínica GEAS-SEMI Revista clínica Española 2013 Los tratamientos biológicos están basados en la administración de diversos tipos de moléculas sintéticas relacionadas con la respuesta inmunitaria cuyo uso se ha extendido en los últimos a˜nos al campo de las enfermedades autoinmunes sistémicas (EAS), especialmente al lupus eritematoso sistémico (LES). Hasta el año 2011, estas enfermedades no estaban incluidas en las indicaciones terapéuticas aprobadas por las agencias reguladoras internacionales, por lo que su utilización quedaba restringida a los ensayos clínicos y al uso compasivo para los casos refractarios a tratamientos convencionales, para los que se requiere la aprobación del Ministerio de Sanidad. En 2011 se aprueba el uso de belimumab, un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a la forma soluble de la proteína estimuladora de linfocitos B humanos BLyS. Debido a que la información sobre el uso de este nuevo fármaco en el paciente con LES proviene exclusivamente de los resultados obtenidos en los ensayos aleatorizados, el Grupo de Estudio de Enfermedades Autoinmunes (GEAS) de la Sociedad Espa˜nola de Medicina Interna (SEMI) ha elaborado una guía terapéutica basada en la evidencia científica disponible en la actualidad sobre el uso de belimumab en los pacientes con LES en la práctica clínica. Alex Casallas
Efficacy and Safety of Biologic Therapies for Systemic Lupus Erythematosus Treatment: Systematic Review and Meta-Analysis BioDrugs 2013 Objectives The objectives of this study were to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of biologic drugs compared with placebo for systemic lupus erythematosus (SLE) treatment Cristian Piedrahita
Belimumab: Review of Use in Systemic Lupus Erythematosus Clinical Therapeutics 2012 This article reviews the current research on belimumab and provides recommendations on its use in the treatment of SLE. Daniel Hoyos
Long-Term Safety Profile of Belimumab Plus Standard Therapy in Patients With Systemic Lupus Erythematosus ARTHRITIS & RHEUMATISM 2012 To evaluate the safety profile of longterm belimumab therapy combined with standard therapy for systemic lupus erythematosus (SLE) in patients with active disease. Daniel Hoyos
Análisis coste-efectividad de Belimumab en pacientes con lupus eritematoso sistémico en España Farmacia Hospitalaria 2015 Estimar el coste-efectividad (CE) de belimumab en aquellos pacientes con biomarcadores positivos y enfermedad activa a pesar del tratamiento estándar (TE) desde la perspectiva social española. Daniel Hoyos
Post-marketing Experiences with Belimumab in the Treatment of SLE Patients Rheum Dis Clin N Am 2014 Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease that can affect multiple organ systems and whose hallmark is the production of autoantibodies.  Belimumab appears to be efficacious in the treatment of SLE.  Response rate to belimumab is approximately 50%.  No safety signals were noted and no significant side effects were reported to belimumab Julian Lugo
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  • Belimumab for the treatment of systemic lupus erythematosus
  • Belimumab in the treatment of systemic lupus erythematosus: high disease activity predictors of response
  • Belimumab: a technological advance for systemic lupus erythematosus patients? Report of a systematic review and meta-analysis
Yimy Medina
Efficacy of novel monoclonal antibody belimumab in the treatment of lupus nephritis Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics 2015

Recently introduced into the market, belimumab (Benlysta) is a monoclonal antibody that has potential clinically efficacious applications for the treatment of lupus nephritis. Lupus nephritis is a major complication of systemic lupus erythematosus (SLE) that can lead to significant illness or even death without proper intervention and treatment. With vast implications through a novel mechanism, belimumab offers a new standard of treatment for physicians in the complications associated with SLE, specifically lupus nephritis. By targeting B cell signaling and maturation, belimumab is able to mitigate the underlying pathological complications surrounding SLE. Phase 3 clinical trials with belimumab have depicted clinically efficacious applications, suggesting belimumab as a revolutionary breakthrough in the treatment armamentarium for practicing clinicians. This article explains the precise mechanism of action of belimumab on the soluble protein BlyS that plays a major role in the pathogenesis of lupus nephritis. In addition, the extensive pharmacokinetics and clinical implications are exemplified in this review with belimumab’s comparison with standard therapeutic guidelines for the treatment of lupus nephritis.

Yimy Medina
Belimumab for systemic lupus erythematosus: a practice-based view Lupus 2013 Further post-hoc analyses indicate that treatment with belimumab lowers levels of autoimmune antibodies, normalizes low complement and improves SLE activ- ity predominantly in musculoskeletal and mucocutaneous organ domains. Further studies are needed to determine the efficacy of belimumab for patients with severe lupus nephritis and with active involvement of the central nervous system. Giancarlo Fajardo
Metodología:
Objetivos:
1. Resolver dudas acerca de puntos específicos o situaciones clínicas particulares en reumatología.
2. Formular la inquietud clínica mediante la metodología de pregunta PICOT (población, intervención y su comparador, Outcome del idioma inglés desenlace, y si es pertinente tiempo para llegar al desenlace.
3. Ejercitar el ejercicio investigativo mediante búsqueda de la literatura en las bases de datos disponibles.
4. Lectura dela literatura, síntesis y desarrollo del tema de acuerdo a la pregunta planteada.
5. Discusión de los conceptos adquiridos en la lectura de los artículos y llegar a una conclusión consensuada.

Dinámica del seminario:
1. Formulación del interrogante clínico como pregunta PICOT
2. Búsqueda de la literatura de los artículos que lleven a responder la pregunta por parte de cada uno de los integrantes.
3. Enviar los artículos encontrados a los demás integrantes del seminario (docente y residentes, etc.). Cada uno de los integrantes realiza su propia búsqueda de acuerdo a la pregunta clínica y envía a los demás su artículo.
4. Lectura y apreciación crítica de la literatura encontrada y recibida.
5. Discusión de los conocimientos adquiridos con los otros miembros del seminario.

Aspectos para la evaluación del estudiante:
1. La formulación de la pregunta clínica y la forma de realizarla en formato PICOT
2. Búsqueda de la literatura encontrada y enviada a los demás integrantes. Se tendrá en cuenta los artículos enviados por cada estudiante. Cuando un artículo enviado sea repetido con los de los otros integrantes, se tendrá en cuenta el artículo del estudiante que primero lo haya enviado.
3. En caso de que el estudiante no encuentre literatura debe enviar la historia de la búsqueda, el pantallazo de la búsqueda y los términos usados en la búsqueda.
4. La discusión del tema durante el seminario y el aporte que se dé a la discusión con el soporte correspondiente basado en los artículos leídos.

Herramientas y recursos:
Comentarios: